Niettegenstaande er sporen van voor-Romeinse activiteiten gevonden zijn op het grondgebied van het huidige Sint-Niklaas, lag het regionale centrum gedurende de romeinse tijd in het nabijgelegen Waasmunster. Dit vermoedelijk vanwege de betere ligging aan de rivier de Durme. De geschiedenis van Sint-Niklaas begint maar in 1217 wanneer de bisschop van Doornik, op advies van lokale geestelijken, een kerk opricht naar de heilige Nicolaas van Myra. De nieuwe parochie was tot medio 16e eeuw ook afhankelijk van het bisdom Doornik. Politiek gezien was het echter onderdeel van het Graafschap Vlaanderen. De macht van dat graafschap resulteerde in een snelle economische groei van de stad. In 1241 werd Sint-Niklaas tot administratieve centrum van de streek gepromoveerd. Een document van 1248 beschrijft dat Margaretha II van Vlaanderen zes bunders grond ten westen van de kerk aan Sint-Niklaas toevoegde met als voorwaarde dat het voor altijd onverdeeld en onbebouwd moest blijven. Deze voorwaarde verklaart de ongewone omvang van het marktplein vandaag.

14e eeuw tot 17e eeuw
De stad is nooit ommuurd geweest, waardoor het steeds makkelijk veroverbaar was. In 1381 bijvoorbeeld, werd Sint-Niklaas geteisterd door brand en plundering. De ligging aan de Schelde, tussen Antwerpen en Gent, zorgde desalniettemin steeds voor een snel herstel. In 1513 werden door keizer Maximiliaan I van het Heilige Roomse Rijk stadsrechten verleend die Sint-Niklaas toestond wekelijks een markt te organiseren. Rond 1580 veroorzaakten rondtrekkende iconoclasten hevige schade aan de kerk. De 17e eeuw was algemeen genomen een periode van voorspoed, dat liet zich merken in de economische groei die Sint-Niklaas gedurende die periode doormaakte. Vooral vlas en wol zorgden voor economische successen. Dit was ook de tijd dat Sint-Niklaas werd begiftigd met een hoop administratieve gebouwen en 3 kloostergemeenschappen (de oratorianen, de minderbroeders en de zwartzusters). Deze laatsten bezorgden de regio onderwijs, religie en medische zorgen. Op 25 mei 1690 werd Sint-Niklaas nogmaals geteisterd door een rampzalige brand die ontstaan was in een jeneverstokerij. Niet minder dan 565 huizen werden toen verwoest.

18e eeuw tot heden
In de 18e eeuw profiteerde Sint-Niklaas van de economische vooruitgang onder Oostenrijkse voogdij. In 1764 begon de eerste industri?le katoenweverij te werken. Het was de start van een intensieve ontwikkeling van de textielproductie, die Sint-Niklaas omstreeks 1830 transformeerde tot de voornaamste Oost-Vlaamse industriestad na Gent. Aan het einde van de 18e eeuw bracht de Franse revolutie religieuze intolerantie, ook werd de gemeentelijke administratie door de Fransen gemoderniseerd. In 1803 bracht Napoleon Bonaparte een bezoek aan Sint-Niklaas, dat hij het jaar daarop tot stad bevorderde op grond van het inwoneraantal (circa 11.000). De 19e eeuw werd gekenmerkt door de achteruitgang van de textielbranche. De aansluiting van de stad op het nationale spoorwegennet rond 1850 bracht een positieve kentering teweeg en was de motor van een krachtige relance en een grootscheepse stadsuitbreiding. Onder andere het huidige stadshuis en de Onze-Lieve-Vrouwekerk werden gedurende die periode neergepoot. Na Wereldoorlog II kwam de textielindustrie pas echt in een crisis waardoor ze begin 21e eeuw zo goed als volledig verdwenen is. Vandaag is het historische centrum voornamelijk ge?volueerd naar een winkel- en dienstencentrum.

Bezienswaardigheden
De Sint-Nicolaaskerk is gesticht in de 13e eeuw en gaf zijn naam aan de stad. Na hevige beschadigingen in de 16e eeuw is het interieur van de kerk heringericht in de Barokstijl.
De Sint-Jozef-Klein-Seminarie werd in de 17e eeuw door minderbroeders gebouwd. Het is nu een middelbare school.
De Onze-Lieve-Vrouwekerk en het stadshuis, gelegen op het grootste marktplein van Belgi?, zijn van recentere datum (19e eeuw).
Het Mercatormuseum behandelt de volledige geschiedenis van de cartografie.
Verder zijn er nog de Sint-Jozefskerk, de Christus Koningkerk en een hoop kleinere musea.

Art Deco - Art Nouveau
In Sint-Niklaas zijn een paar fraaie voorbeelden te vinden van de Art Deco - Art Nouveau stijlen, in de laat 19de eeuw was Sint-Niklaas een bloeiend centrum voor de textielnijverheid. Vele rijke lieden lieten zich grote huizen bouwen in de stijl naar de toenmalige mode. De huizen rond de Monseigneur Stillemansstraat zijn allen geklaseerd en geven een fraai beeld van de levensstandaard van de Sint-Niklase burgerij van weleer. Ook sommige religieuze gebouwen zijn opgetrokken in deze stijl, zo ook de Broederschool, en een deel van de normaalschool. Daarnaast bezit de stad het fraaie huis van de Familie Meert in de Stationsstraat, dat in het bezit was van deze rijke familie van textielfabrikanten. Dit was hun winterverblijfplaats. Vele van de oude huizen zijn gesloopt, en vervangen door moderne huizen, zo werden ook de 16de eeuwse cipierage en Parochiehuis ter nauwernood van de sloophamer gered.